Magyar Kémikusok Lapja
Analitikai kémia – 2018
Terápiás fehérjék karakterizálása: az elsődleges szerkezet vizsgálata tömegspektrometriával
Bihari Zsolt, Bagdi Attila, Baginé Timári Sarolta, Háda Viktor
Egy évtizede a legnagyobb árbevételt elérő gyógyszerek még elsősorban hagyományos kismolekulás készítmények voltak. Néhány évvel ezelőtt azonban a biotechnológiai úton előállított hatóanyagok (biologikumok) kerültek előtérbe, melyekben makromolekulák – kisebb fehérjék, hormonok, fúziós fehérjék vagy monoklonális antitestek – a hatóanyagok. Az első originális készítmények szabadalmi lejárata után, 2005-től kezdődően lehetőség nyílt e molekulák generikus változatai, az ún. bioszimiláris készítmények törzskönyvezésére. Az originátor készítményekhez képest a bioszimiláris gyógyszerek alacsonyabb árfekvésük révén a társadalom nagyobb hányada részére biztosíthatnak modern gyógyszeres terápiát súlyos kórok, így különböző daganatos megbetegedések esetén. Egyúttal ezek a készítmények a gyógyszergyártók számára hatalmas piacot kínálnak ezeken a terápiás területeken.
A kismolekulás hatóanyagokhoz képest a biotechnológiai úton előállított fehérjealapú gyógyszerek számos kihívás elé állítják a gyógyszergyártókat. A hatóanyagot élő szervezetek, többnyire emlőssejtek vagy baktériumok állítják elő, és a gyártási folyamatok szabályozása lényegesen összetettebb technológiát igényel, mint a kismolekulák előállítására irányuló szintetikus kémiai reakciók kivitelezése. A fermentációs technológiák nem teszik lehetővé egyféle hatóanyag gyártását, hanem a hatóanyag különböző változatait tudják előállítani. Ez a variabilitás, a makromolekulák hatalmas mérete és szerkezeti komplexitása lényegesen megnehezíti a karakterizálásukhoz szükséges analitikai mérések kivitelezését és az eredmények értékelését. Míg a kismolekulák kémiai szerkezete hagyományosan NMR- és MS-spektroszkópiai módszerekkel konstitúció és sztereokémia szempontjából is egzakt módon jellemezhető, a fehérjemolekulák szerkezeti karakterizálása más, komplexebb megközelítést igényel.
A bioszimiláris gyógyszerkészítmények fejlesztésének és forgalombahozatali engedélyezési eljárásának folyamata
A bioszimilárisok fejlesztése az originátor termék karakterizálásával indul, így már a kezdeti szakaszban fontos szerepe van az analitikának, különös tekintettel az aminosav-szekvencia meghatározására. Ezt követően a hatóanyag-fehérje aminosavjait megfelelő sorrendben kódoló DNS-szakaszt állítjuk elő, ezt különféle gazdasejtekbe klónozzuk, amelyek így előállítják a kívánt fehérjét. Kiválasztjuk a legmegfelelőbb gazdasejtet és laboratóriumi méretben kidolgozzuk a gyártástechnológiát. A technológiát ipari léptékre ültetjük át és legyártjuk a készítményt. Analitikai és klinikai vizsgálatokat végzünk, melyekkel igazoljuk, hogy a készítményünk hasonló az originátorhoz mind minőségét, mind pedig hatásosságát és biztonságosságát tekintve. Végül összeállítjuk a törzskönyvi dokumentációt, mely adminisztratív, minőségi, nem-klinikai és klinikai fejezetekből áll. A bioszimiláris gyógyszer dokumentációjának értékelését az Európai Gyógyszerügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága végzi (Committee for Human Medicinal Products). A bizottság véleményét az Európai Bizottság határozatba foglalja, és ezzel az Európai Unió teljes területére érvényes engedélyt ad ki. Az analitikai vizsgálatok az egész fejlesztési folyamaton átívelnek, az originátor karakterizálásától kezdve a technológia fejlesztésén keresztül egészen a készítmény vizsgálatáig. A törzskönyvi engedély megszerzése után a termék életciklusát követve (pl. gyártóhely-áthelyezés) folyamatosan analitikai vizsgálatokkal kell bizonyítani a termék minőségét.
