A kombinatorikus kémia tündöklése, hanyatlása és újjászületése

Hatása a modern gyógyszerkutatásra

Negyedik rész

Dormán György

Négyrészes sorozatunkban a gyógyszerkutatás elmúlt 25 évében komoly szerepet játszó kombinatorikus kémia felmerülését, virágzását, hanyatlását, végül újjászületését kívánjuk bemutatni kitekintéssel a hazai szakmai műhelyek hozzájárulására is.

Mit kaptunk a kombinatorikus kémiától az elmúlt 25 évben? Mi épült be a modern gyógyszerkutatásba?

Bár a klasszikus kombinatorikus kémia ideje lejárt, mégis komoly hatással volt a korszerű gyógyszerkutatásra. A korai lelkesedést felváltotta a kombikem realisztikus megítélése, és betagozódott a standard technológiák, eszköztárak sorába. Bár már ritkán használjuk a „kombinatorikus” kifejezést, a „könyvtár” (vegyülettár) elnevezésben legfontosabb eleme tovább él. A kombikem jelentősen gyarapította a szintetizált molekulák számát, így nagy molekulabankok jöhettek létre. A gyógyszervegyész manapság a kombinatorikus analógtervezés és párhuzamos szintézismódszerek alkalmazásával gyorsabban és kisebb erőfeszítéssel képes diverz analógkönyvtárat előállítani. Ezek a módszerek és technikák mára a legtöbb gyógyszerfelfedező laboratóriumban rutinszerűvé váltak.

A kombikem hatása 4 csoportba sorolható

1. A kombikem legfontosabb hatása a kombinatorikus gondolkodás elterjesztésében érhető tetten. Ez magában foglalja a produktivitás növelését és a kémiai tér szisztematikus feltérképezését annak érdekében, hogy maximalizálja az elérhető kémiai, szerkezeti, szintetikus és biológiai hatásra vonatkozó információk kihasználását az adott projekten belül. A kombinatorikus variációkban és a kémiai térben való globális molekuláris gondolkodás kétségtelenül jövőbe mutató új szemléletet hozott a gyógyszerkutatásba. A gyógyszerkémikus már nem egyetlen szintetizálandó molekulában, hanem azok analóg sorozatában, „könyvtárakban” gondolkodik. Ehhez kapcsolódik a tulajdonságok statisztikus eloszláson alapuló elemzése. A kombinatorikus gondolkodás átterjedt az anyagtudomány és a katalizátorfejlesztés területére is, ahol a szerkezeti sokféleség mellett az alkalmazott paraméterek lehetséges variációi is megjelennek. Ezzel lényegében a kombinatorikus gondolkodás egy új, általános felfedező kutatási paradigmává vált.

2. Az előbbi ponthoz szorosan kapcsolódik a kemoinformatika rohamos fejlődése, aminek egyik fő mozgatója a kombinatorikus kémia és gondolkodás volt. Idetartozik a virtuális könyvtártervezés és generálás, a 2D/3D virtuális szűrés egyre pontosabb végrehajtása, a kémiai tér analízise, a diverzitásszámolás és a szelekció, a fizikokémiai (ADMETox) paraméterek becslése, a szintézistervezés, a párhuzamosítás, a szintetizálhatóság becslése, a nagy adatbázisok kezelése stb.

3. A kombikem hozzájárult a szintézismódszerek megújításához is. Az ismert szerves kémiai reakciókra szilárd és folyadékfázisú párhuzamos szintézisprotokollok születtek. A diverzitás kiépítését célzó új szintetikus módszerek (MCR, DOS) és a diverzitást hordozó funkciók beépítését célzó új reakciók (keresztkapcsolás) jelentősen hozzájárultak a szerves kémia fejlődéséhez. A kombinatorikus kémia meggyorsította az ún. szintézist könnyítő (enabling chemistry) módszerek elterjedését is. Idetartoznak a szilárd-hordozós reagensek, a feleslegmegkötő gyanták, a MAOS (mikrohullámmal gyorsított szintézisek), az áramlásos kémia stb. Új gyűrűrendszerek szintézise érdekében a hagyományos laboratóriumi paramétertér kiterjesztésére is számos kísérlet történt – pl. az Új Eljárási Ablak (Novel Process Windows) „kitárásával”.

4. A kombinatorikus kémia ugyancsak meggyorsította a technológiai innovációk beépítését a szintetikus, tisztítási, biológiai szűrési és logisztikai folyamatokba. A robotizált mintakezelés, és kiszerelés, az automata tisztítási és analitikai rendszerek, a párhuzamos kémiai mikrosorok, az áramlásos reaktorok, az automatizált nagy áteresztőképességű biológiai szűrés mind-mind hozzájárultak a gyógyszerkutatás megújításához, kapacitásnöveléséhez és a fejlesztési ciklusidők csökkentéséhez.

A 25 évvel ezelőtt kifejlődött kombinatorikus kémia – bár maga az elnevezés tekintetében „kikopott” a szakmai köztudatból – mégis visszavonhatatlanul nyomot hagyott a korszerű gyógyszerkutatásban és jelenleg tanúi lehetünk az újjászületésének.


Vissza a tartalomhoz

pdfMEGNYITÁS/LETÖLTÉS